Вакцыны ад раку могуць з'явіцца ў найбліжэйшай будучыні? Ці гэта толькі мары?

«Новая газета. Еўропа» распавядае пра самыя перспектыўныя тэхналогіі ў лячэнні анкалогіі. 

Ва Універсітэцкім каледжы Лондана пачаліся заключныя клінічныя выпрабаванні вакцыны ад меланомы — найбольш грознай формы раку скуры. Гэта не вакцына ў звыклым сэнсе слова, яна не будзе ўводзіцца здаровым пацыентам для прафілактыкі. Прэпарат прызначаны для пацыентаў з анкалагічнымі захворваннямі, але, як і ў выпадку з любой вакцынай, прынцып яго працы заключаецца ў забеспячэнні з'яўлення імунітэту да вызначанага антыгена.

Над вакцынай з РНК пухлінных клетак кожнага пацыента – удзельніка даследавання працуюць кампаніі Moderna і Merck. З дапамогай метадаў геннай інжынерыі прэпарат запраграмаваны на тое, каб імунная сістэма выявіла ракавыя клеткі і знішчыла іх. Ужо праведзенае двухгадовае даследаванне, падчас якога пацыенты атрымлівалі гэтую вакцыну ў камбінацыі з супрацьпухлінным прэпаратам, паказала вынікі, якія абнадзейваюць. Рызыка рэцыдыву раку і смяротнага зыходу ў такіх анкапацыентаў знізіўся амаль удвая ў параўнанні з тымі, хто атрымліваў прэпарат без вакцыны.

Нядаўна даследчыкі бвясцілі аб пачатку трэцяй, заключнай фазы клінічных выпрабаванняў, у якія мяркуецца ўключыць больш шырокае кола пацыентаў — звыш тысячы чалавек з дыягназам меланома.

Стваральнікі вакцыны спадзяюцца ўжо ў 2025 годзе атрымаць ухваленне FDA.

У пошуках агентаў

Як менавіта працуе прышчэпка? У выпадку з інфекцыямі вакцына змяшчае агент — аслаблены патаген або яго часціцы, які выклікае захворванне ў лёгкай форме і супраць якога імунная сістэма выпрацоўвае меры ў адказ, такім чынам папярэджваючы развіццё гэтага захворвання. Аказалася, супраць раку таксама можна стварыць біяпрэпарат, які будзе стымуляваць імунную сістэму змагацца з анкаклетамі. Пытанне толькі ў тым, што можа стаць агентам.

У выпадку з ракам знайсці яго не так проста хаця б таму, што рэцэптарны склад пухліннай клеткі вельмі зменлівы і не ўтрымлівае стабільнай мішэні.

Такім чынам, незразумела, на што павінна быць накіравана прафілактычная вакцына.

Дарэчы, дзве прафілактычныя прышчэпкі ад раку, якія сёння існуюць, насамрэч абараняюць не ад раку як такога, а ад інфекцый, якія асацыяваныя з развіццём анказахворвання. Гэта вакцына супраць ВПЧ (вірус папіломы чалавека), які прыводзіць да развіцця рака шыйкі маткі, і вакцына супраць гепатыту В, які адказны за ракавыя захворванні печані.

Агульных для ўсіх пухлін маркераў, па якіх можна было б прадказаць развіццё анкалагічных захворванняў і якія маглі б стаць мішэнямі для вакцыны, не існуе. Як не існуе і прышчэпак абсалютна ад усіх інфекцый.

Але можна прымусіць імунітэт прыцэльна працаваць супраць пэўных, у нашым выпадку — ракавых клетак, калі яны ўжо з'явіліся ў арганізме. Такі прэпарат — тэрапеўтычная вакцына — павінен дапамагчы імуннай сістэме распазнаць ворага, спыніць яго наступ на арганізм і ў ідэале цалкам яго знішчыць. Пытанне, хто стане тым самым агентам, які можа паўплываць на імунную сістэму, актывізаваць яе дзейнасць і сачыць, каб усё ішло як мае быць?

Усе даследаванні як у мінулым, так і зараз, накіраваныя на тое, каб выбраць найбольш прыдатнага кандыдата на гэтую ролю.

Сухоты супраць раку

Цалкам чакана, што першымі, на каго даследчыкі звярнулі ўвагу яшчэ стагоддзе назад, сталі бактэрыі. У 1890 годзе хірург-анколаг Вільям Колі ў працэсе лячэння пацыентаў з рожыстым запаленнем скуры выявіў, што ўвядзенне таксінаў стрэптакока памяншае памер пухліны. Так была створана самая першая вакцына ад раку, у якую акрамя стрэптакока хірург дадаў анаэробныя энтэрабактэрыі, што павінна было ўзмацніць супрацьракавы эфект. Гэтыя мікраарганізмы былі чужынцамі для імуннай сістэмы, якая тут жа пачынала іх атакаваць, а разам з імі пад удар пападалі і анкаклеткі.

Праз некалькі дзесяцігоддзяў падобны эфект апісалі іншыя даследчыкі – ужо ў дачыненні да сухотнай палачкі. Дадзеныя аб выніках выкрыцця хворых на туберкулёз, праведзеныя УніверсітэтамДжонса Хопкінса, паказалі, што ў тых практычна не сустракаўся рак: імунныя клеткі, якія змагаліся з палачкай Коха, адначасна ўздзейнічалі і на анкаклеткі.

Але ідэя лячыць рак з дапамогай бактэрый не знайшла разумення ва ўрачоў таго часу. Існавала цалкам канкрэтная рызыка заразіць чалавека, які мае анкалагічнае захворванне, яшчэ і інфекцыяй. З таго моманту, калі ангельскі сельскі лекар Эдвард Дженнер зрабіў самую першую прышчэпку, увёўшы дзіцяці змесціва воспаных бурбалак хворых кароў, каб абараніць яго ад чорнай воспы, мінула 150 гадоў. У пачатку XX стагоддзя ўжо былі створаны прышчэпкі ад шаленства і сухотаў, але ўводзіць узбуджальнікаў смяротна небяспечных хвароб, каб перамагчы іншую грозную хваробу, здавалася занадта смелым рашэннем. І лячэнне раку пайшло па іншым шляху – развіццю радыё-і хіміятэрапіі.

Да гэтай ідэі — лячыць анкалагічныя захворванні бактэрыяльнымі ін'екцыямі — вярнуліся толькі ў канцы XX стагоддзя. І зноў у галоўнай ролі была сухотная палачка, дакладней, бацыла Кальмета-Герэна, вядомая ўсім як БЦЖ (Bacillus Calmette-Guerin), якую ўводзяць нованароджаным у першыя гадзіны жыцця, каб абараніць ад туберкулёзу.

Аказалася, што пры увядзенні БЦЖ хворым на рак мачавой бурбалкі рэцыдыў гэтага захворвання істотна зніжаўся і адзначаўся толькі ў 20%, пры тым што ў іншых выпадках рак вяртаўся ў 50% пацыентаў.

Нягледзячы на ​​тое што пры гэтым спосабе лячэння сустракаліся і ўскладненні ў выглядзе абразавання туберкулёзных гранулём у печані, тэрапія была прызнана эфектыўнай, у 1990 годзе была адобрана FDA і цяпер прымяняецца ў многіх краінах свету.

Вірусы-чараўнікі

У канцы XIX стагоддзя лекары апісвалі гісторыю «чарадзейнага акрыяння». У жанчыны з лейкаміяй колькасць лейкацытаў — клетак, якія паказваюць на злаякасны працэс, — знізілася ў разы пасля таго, як яна перанесла рэспіраторную вірусную інфекцыю з высокай тэмпературай, болем у горле і катарам, ламатой у цягліцах і пачуццём стомленасці. Перанесеная ВРВІ фактычна выклікала рэмісію і падарыла пацыентцы дадатковыя гады жыцця.

Так нарадзілася тэорыя аб тым, што ў пухлінныя клеткі могуць пранікаць вірусы, паразітаваць на іх і перашкаджаць іх росту. Знаходзілася нямала таму пацверджанняў. Напрыклад, пасля заражэння вірусам далёкаўсходняга энцэфаліту ў мышэй спынілася развіццё саркомы. Былі і некаторыя абнадзейлівыя вынікі пасля заражэння вірусам гепатыту У пацыентаў з лімфамай Ходжкіна. З 22 удзельнікаў даследавання 14 заразіліся гепатытам, але яшчэ ў 8 чалавек назіраўся імунны адказ, а ў чатырох удзельнікаў эксперыменту пухліна паменшылася ў памерах. Здараліся і казусы. У пацыента, у якога была дыягнаставана меланома з метастазамі, рост пухліны раптам спыніўся і на доўгі час здарылася рэмісія пасля таго, як яго ўкусіў сабака і яму зрабілі прышчэпку ад шаленства.

Эксперыменты з рознымі вірусамі працягваліся да сярэдзіны XX стагоддзі, але бачных вынікаў не прынеслі. Рэмісіі анкалагічных захворванняў хоць і здараліся, але былі кароткачасовымі, у большасці выпадкаў пацыент заражаўся тым, што, па ідэі, павінна было яго вылечыць. І ў выніку імунная сістэма перамыкалася на барацьбу з «спадарожнай» інфекцыяй, пакідаючы анкаклеткі без свайго кантролю.

З цягам часу стала ясна, што «чарадзейнымі» уласцівасцямі валодаюць не ўсе вірусы, але многія. Сярод іх адэна- і герпесвірусы, поліовірусы, парвовірусы і некаторыя іншыя. Усе яны, названыя анкалітычнымі, маюць дзіўную спецыфіку. З аднаго боку, яны аказваюць таксічнае ўздзеянне на ракавую клетку, пашкоджваюць яе, і ў выніку яна гіне. Іншая іх асаблівасць — у тым, што размнажацца анкалітычныя вірусы здольныя толькі ў пухліннай клетцы, не закранаючы здаровыя. Трапляючы ў пухліну, яны ўтвараюць вялікую колькасць інфекцыйных вірусных часціц, што вядзе да масавай гібелі пухлінных клетак. І галоўнае — адбываецца вызваленне малекулярных фрагментаў і спецыфічных антыгенаў, якія актывізуюць адаптыўны супрацьпухлінны імунны адказ, што вядзе да гібелі анкаклеткі.

Задача ў даследчыкаў была простая — навучыць вірус знішчаць пэўныя ракавыя клеткі, не чапаючы здаровыя. Вырашыць яе змаглі толькі з развіццём метадаў геннай інжынерыі ў канцы XX стагоддзі, калі вірус атрымалася мадыфікаваць такім чынам, каб ухіліць яго патагеннасць, гэта значыць здольнасць выклікаць хваробу. Цяпер вірус выкарыстоўваецца і як «забойца» пухлінных клетак, і як носьбіт для тэрапеўтычных малекул: ён інтэгруе ў арганізм спецыяльныя белкі, якія блакуюць пэўныя рэцэптары на паверхні пухлінных клетак, такім чынам паказваючы імуннай сістэме: вось ён, вораг, якога трэба знішчыць.

Першая падобная вакцына была створана ў 2005 годзе ў Кітаі на аснове сканструяванага анкалітычнага адэнавірусу і прымяняецца для лячэння рака стрававода, шыі і галавы. Праз дзесяць гадоў з'явілася яшчэ адна вакцына, заснаваная на мадыфікаваным вірусе простага герпесу першага тыпу — гэты вірус вядомы ўсім як ліхаманка, якая нярэдка з'яўляецца на вуснах.

Знайсці і знішчыць

І ўсё ж вірусы і бактэрыі заставаліся для імуннай сістэмы чужароднымі элементамі, якія маглі запусціць непажаданыя інфекцыйныя працэсы. А патрэбен быў свой сярод чужых, і тады даследнікі звярнуліся да ўласных клетак пацыента.

— Усе пухлінныя клеткі пачынаюць сваё жыццё як абсалютна нармальныя і не выглядаюць для імунітэту чужароднымі. Таму імунная сістэма і не адразу іх знішчае, — тлумачыць анколаг Дзмітрый (прозвішча спікера мы не называем з меркаванняў бяспекі. — Заўвага. рэд.). — У выніку мутацый пухлінная клетка пачынае прадукаваць спецыфічныя белкі-антыгены, якіх няма ў здаровых клетак. Вось гэтыя пухлінныя антыгены і з'яўляюцца найважнейшай мэтай імунатэрапіі раку. Для пухлінных клетак важна схавацца ад уласнай імуннай сістэмы. А задача супрацьракавай вакцыны — павысіць яе здольнасць знайсці гэтыя антыгены і знішчыць іх. Хто найлепш зможа гэта зрабіць? Вядома, той, хто ведае пухліну знутры.

Напрыклад, дэндрытныя клеткі — гэта папуляцыя асаблівых клетак імуннай сістэмы касцёвамазгавога паходжання, якія граюць у ёй ключавую ролю. Менавіта яны распазнаюць чужынцаў, у тым ліку пухлінныя клеткі, і могуць ідэнтыфікаваць іх антыгены. Атрыманую інфармацыю яны перадаюць іншым клеткам імуннай сістэмы.

Распрацоўкі такіх вакцын актыўна вядуцца ў НМДЦ анкалогіі імя Н. Н. Блахіна: дэндрытныя клеткі здабываюцца з крыві пацыента, у лабараторных умовах іх нагружаюць антыгенамі пухліны, затым праз ўнутрыскурнае ўвядзенне вяртаюць у арганізм, каб яны прастымулявалі развіццё Т-клеткавага імуннага адказу і сфарміравалі імуналагічную памяць.

Усяго ж у свеце, па дадзеных справаздачы Global Dendritic Cell Cancer Vaccine Market Dosage Price & Clinical Trials Outlook 2024, зараз распрацоўваецца больш за 60 дэнтрытнаклетачных вакцын ад раку, якія знаходзяцца на розных стадыях клінічных даследаванняў.

У пачатку гэтага года атрымала ад FDA статус паскоранага разгляду вакцына нарвежскага вытворцы Ultimovacs для лячэння рэдкага, але агрэсіўнага тыпу раку, які ўражвае тканіны, якія высцілаюць лёгкія і грудную клетку. Дадзеная вакцына выкарыстоўвае пептыды — спецыфічныя рэчывы, якія атрымліваюць непасрэдна з пухлінных антыгенаў і ў якіх падобная з дэндрытнымі клеткамі задача — перадаць сігналы SOS іншым клеткам імуннай сістэмы і стымуляваць выпрацоўку спецыфічных антыцелаў. У пептыдных вакцын ёсць шэраг плюсаў: яны простыя ў сінтэзаванні, хімічна стабільныя і не валодаюць высокай канцэрагеннасцю. Праўда, і здольнасць выклікаць імунны адказ у іх таксама невысокая, таму іх ужываюць разам з памагатымі-ад'ювантамі — так завуць злучэнні рэчываў, якія гэты адказ дазваляюць узмацніць. Нарвежская вакцына таксама вывучаецца ў спалучэнні з іншымі тэрапеўтычнымі прэпаратамі.

Актыўна вывучаецца магчымасць стварыць вакцыну з уласных пухлінных клетак пацыента, якія змяшчаюць увесь спектр пухлінных антыгенаў.

Укараненне матрыцы

У 2023 годзе лаўрэатамі Нобелеўскай прэміі сталі біяхімікі Каталін Карыка і Дру Вайсман, якія распрацавалі метад сінтэзу матрычнай РНК - асновы для вытворчасці бялку, на якую перадаецца ўся генетычная інфармацыя, якая ёсць у нашых клетках. Яшчэ за дзесяць гадоў да пандэміі COVID-19 навукоўцы даказалі, што можна мадыфікаваць мРНК, надзяліўшы яе патрэбнымі характарыстыкамі, напрыклад, каб клеткі выраблялі пэўныя бялкі-антыцелы да патагенаў. Некалькі кампаній з 2010 года займаліся распрацоўкай гэтага метаду, а ў снежні 2020 года, у разгар пандэміі новай каранавіруснай інфекцыі, кампаніі Pfizer і Moderna прадставілі вакцыны ад COVID-19 на аснове мРНК.

Нобелеўскі камітэт адзначыў уражлівую хуткасць, з якой могуць быць распрацаваны такія вакцыны, і прадказаў, што ў будучыні гэту тэхналогію можна будзе выкарыстоўваць у тым ліку для лячэння раку.

Будучыня наступіла імкліва. Толькі калі мРНК у эпоху каранавіруса была мадыфікавана для распазнання віруса, то цяперашняя мРНК-вакцына запускае ўнутрыклеткавую вытворчасць закадаваных бялкоў-антыгенаў, выклікаючы імунны адказ супраць ракавых клетак.

Пухліна кожнага чалавека спецыфічная, мае свае антыгены, таму даследчыкі спрабуюць ісці па шляху стварэння персаналізаванай вакцыны. Для гэтага ў пацыента ў працэсе аперацыі бярэцца кавалачак пухліны, з анкаклетак вылучаецца ДНК і секвеніруецца. Так атрымліваецца персаналізаваны прэпарат ад раку, спецыфічны для канкрэтнага пацыента.

Даследаванні ў гэтым напрамку вядуць адразу некалькі навуковых калектываў. Гэта не толькі Moderna і Merck, якія вывучаюць вакцыну супраць меланомы. Аб пачатку другой фазы клінічных даследаванняў мРНК-вакцыны супраць раку падстраўнікавай залозы абвясціў Універсітэт Цынцынаці. Падобныя распрацоўкі вядзе і кампанія BioNTech сумесна з Genentech.

Чароўны сродак

Ці азначае гэта, што ў лячэнні раку адбыўся прарыў і навука шчыльна наблізілася да перамогі над анкалагічнымі захворваннямі? Пра гэта журналісты пагаварылі з вядучым спецыялістам у галіне імунатэрапіі раку, прафесарам кафедры мікрабіялогіі і імуналогіі Медыцынскай школы Універсітэта Маямі і кіраўніком даследчай праграмы па імуналогіі пухлін Элі Гілбоа:

— Што разумець пад словам «прарыў»? Для мяне «прарыў» азначае доўгатэрміновую рэгрэсію пухліны і лячэнне больш за 50% пацыентаў. Пакуль ёсць падставы для асцярожнага аптымізму адносна таго, што вынікі даследавання мРНК-вакцыны будуць «добрымі» ці «вельмі добрымі», а менавіта, што ў значнай часткі пацыентаў будзе назірацца неадкладны і доўгатэрміновы клінічны адказ.

— Гэта значыць чакаць, што гэтая вакцына будзе шырока прымяняцца, пакуль заўчасна?

— Персаналізаваная вакцына — гэта заўсёды вельмі складана і вельмі дорага. Да таго ж ужыванне такога падыходу абмежавана пацыентамі, у якіх пухліна змяшчае дастатковую колькасць антыгенаў, каб уздзейнічаць на іх вакцынай. А такіх пацыентаў не так і шмат — не больш за 20-30%, іх колькасць адрозніваецца ў залежнасці ад віду раку. Напрыклад, хворых з меланомай 40-50%, а з ракам прастаты — толькі 5-10%. Так што ў агляднай будучыні шырокае ўжыванне наўрад ці рэальна.

— А ў чым асноўныя цяжкасці пры стварэнні вакцыны?

— Ключавы кампанент — гэта антыгены, якія змяшчаюцца на паверхні пухлінных клетак. Вакцына павінна прымусіць імунную сістэму ўспрымаць іх як чужародныя рэчывы і атакаваць. Праблема ў тым, што гэтыя пухлінныя антыгены – мэта не ўніверсальная. Яны неаднастайныя і адрозніваюцца не толькі ад пацыента да пацыента, але нават у аднаго анкахворага ў пухлінных клетках могуць быць розныя антыгены.

Імунную сістэму трэба навучыць, каб яна змагалася з тым, з чым трэба. Нашая лабараторыя якраз спрабуе вырашыць гэтую праблему.

— Як менавіта?

— Мы выяўляем неаантыген (антыген, які ўтварыўся ў выніку мутацый у анкаклетцы, ён спецыфічны для пухлінных клетак і адсутнічае ў нармальных. — Заўвага. рэд.). Неаантыгены — гэта свайго роду «чорная скрыня» для імуннай сістэмы, якую трэба выявіць і без якога вакцына не будзе аптымальнай. Цяпер мы распрацоўваем падыход, пры якім «упрыгожваем» пухліну пацыента неаантыгенамі і такім чынам які робіцца яе бачнай для імуннай сістэмы, а затым ужо ўводзім вакцыну. На мышах гэта спрацавала добра, мы атрымалі магутны імунны адказ без таксічны праяў. Цяпер задача складаецца ў тым, каб перанесці гэты метад на пацыентаў.

— Якія яшчэ напрамкі ў імунатэрапіі раку, акрамя прышчэпкі, здаюцца вам найбольш перспектыўнымі?

— У першую чаргу, гэта праца з непухліннымі клеткамі, якія спрыяюць росту пухліны, — тое, што спецыялісты называюць пухліннай стромай. А таксама навучанне тэрапеўтычных агентаў трапляць у мэту, напрыклад, у пухлінныя паразы або імунныя клеткі. Гэты метад найменш таксічны і найбольш эфектыўны.

— І ўсё ж: будзе калі-небудзь створаны чароўны сродак, які вылечвае ад раку?

— Не думаю, што можа быць нейкі адзіны сродак лячэння, няхай гэта будзе вакцынацыя або блакада кантрольных кропак. Я магу ўявіць сабе «універсальную» супрацьракавую вакцыну для ўсіх ці большасці пацыентаў, але ў доўгатэрміновай перспектыве я не прыхільнік індывідуальнага лячэння кожнага чалавека з улікам унікальных асаблівасцяў яго пухліны. Для барацьбы з ракам неабходны камбінаваны падыход — кактэйль «універсальных» прэпаратаў дапаўняльнага дзеяння, які будзе ахопліваць калі не ўсіх, то большасць анкалагічных хворых. А вось камбінацыі гэтых прэпаратаў ужо могуць вар'іравацца ў залежнасці ад біялогіі, стадыі і тыпу раку.